Pubblichiamo la circolare di Aifa del 26 maggio 2021 dove parla di trombosi a seguito delle vaccinazioni.

Complicanze tromboemboliche post-vaccinazione anti-COVID-19 con Vaxzevria (ChAdOx1nCov-19, AstraZeneca) o con COVID-19 Vaccine Janssen (Ad.26. COV2.S, Johnson & Johnson)

1.     Inquadramento

In soggetti recentemente sottoposti a vaccinazione anti-SARS-CoV-2 con i vaccini a vettore virale Vaxzevria(ChAdOx1 nCov-19 della ditta Astra Zeneca) e con COVID-19 Vaccine Janssen (Ad.26.COV2.S della dittaJohnson & Johnson) sono state riportate diverse segnalazioni di eventi trombotici in sedi atipiche (trombosi deiseni venosi cerebrali e/o del distretto splancnico), associati a piastrinopenia e con decorsi clinici di particolaregravità.

Le Autorità competenti (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee– PRAC dell’European MedicinesAgency e l’Agenzia Italiana del Farmaco) hanno intensificato l’attività di farmacovigilanza, attivando nelcontempo gruppi di lavoro per approfondire la plausibilità biologica degli eventi, le eventuali strategie diminimizzazione del rischio, e le modalità più corrette per la gestione clinica di questi rari eventi.

Il documento che segue (strutturato in domande e risposte) rappresenta le conclusioni del Gruppo di LavoroEmostasi e Trombosi di esperti in patologie della coagulazione nominato a supporto della Commissione TecnicoScientifica CTS AIFA, ed è finalizzato a fornire ai Medici non specialisti ed al personale sanitario le informazioniattualmente disponibili per identificare precocemente e gestire nel modo più appropriato questo raro eventoavverso.

 

2.       Quali complicanze tromboemboliche sono state osservate nei soggetti vaccinati con Vaxzevria eCOVID-19 Vaccine Janssen?

In linea generale, gli eventi tromboembolici venosi occorsi in soggetti vaccinati con Vaxzevria e con il vaccinoJanssen non sono risultati più frequenti rispetto a quelli attesi nella popolazione non vaccinata [1,2].

Sono stati tuttavia accertati rari casi di eventi del tutto peculiari, caratterizzati da trombosi dei seni venosicerebrali (TSVC) e/o trombosi delle vene splancniche, spesso associati alla presenza di trombi in sedi multiple e apiastrinopenia, con emorragie gravi e talvolta segni di coagulazione intravascolare disseminata (CID). Questieventi sono stati osservati quasi esclusivamente entro circa tre settimane dalla vaccinazione in soggetti sani conetà inferiore a 60 anni, prevalentemente donne.

 

Qual è la loro frequenza?

Per il vaccino Vaxzevria, da fonte EudraVigilance¹, alla data del 4 aprile 2021, sono stati riportati 169 casi ditrombosi dei seni venosi cerebrali (TSVC) e 53 casi di trombosi delle vene splancniche, spesso associati apiastrinopenia, su un totale di circa 34 milioni di dosi di vaccino Vaxzevria somministrate nell’ Area EconomicaEuropea (EEA) e nel Regno Unito (UK) [3], pari a 6,5 casi per milione di soggetti che hanno ricevuto almeno unadose, riferita, alla data di analisi, sostanzialmente alla prima dose di vaccino.

Dal rapporto preliminare EMA, nell’ambito della procedura europea di rivalutazione del vaccino Vaxzevriaattualmente in corso², si evince che per gli eventi di trombosi venose in sedi atipiche associate a piastrinopeniaè stato stimato un tasso di circa un caso ogni 100.000 vaccinati.

Anche i casi riportati nei sistemi di farmacovigilanza della Gran Bretagna nell’ultimo report pubblicato il 20 maggio³sono in linea con tale dato (309 casi per 23.9 milioni di prime dosi con vaccino Vaxzevria).

In Italia al 26 aprile sono stati riportati 34 casi di trombosi venose in sedi atipiche, 18 delle quali associate atrombocitopenia⁴. Rispetto alle somministrazioni effettuate con Vaxzevria si osservano quindi 0.45 casi ogni100.000 vaccinati, dato che potrebbe risentire della minor rappresentatività del campione italiano rispetto ai datieuropei e anglosassoni.

Per quanto riguarda gli eventi osservati dopo somministrazione del vaccino Janssen, il sistema di sorveglianzaUSA “Morbidity and mortality weekly report” ⁵ alla data del 30 aprile 2021, riporta 17 casi di trombosi in sediatipiche associate a trombocitopenia (eventi del tutto simili a quelli osservati con il vaccino Vaxzevria) su 7,98milioni di dosi di questo vaccino somministrate in Nord-America.

 

3.     Quali possono essere i meccanismi fisiopatologici alla base delle manifestazioni tromboembolichepiù gravi (trombosi dei seni venosi cerebrali e/o del distretto splancnico associate contrombocitopenia)

La trombosi dei seni venosi cerebrali (TSVC) è una manifestazione rara, con una incidenza annuale che oscillatra 0,2 e 1,5 casi per 100.000 abitanti per anno ed una prevalenza nel sesso femminile. Tipicamente si associaa condizioni protrombotiche, congenite o acquisite, alcune delle quali caratteristiche delle donne, come l’usodella pillola o la gravidanza e il puerperio. Raramente però si associa a trombocitopenia.

 

¹ https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1289823/2021.04.07_COVID-19%20AstraZeneca_IT.pdf

² https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/use-vaxzevria-prevent-covid-19-article-53-procedure- assessment-report_en.pdf

³ https://www.gov.uk/government/publications/coronavirus-covid-19-vaccine-adverse-reactions/coronavirus-vaccine- summary-of-yellow-card-reporting

⁴ https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1315190/Rapporto_sorveglianza_vaccini_COVID-19_4.pdf

⁵ https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/wr/mm7018e2.htm?s_cid=mm7018e2_w

 

I casi di TSVC e/o del distretto splancnico che sono stati osservati dopo la somministrazione di Vazxevria e delvaccino Janssen hanno mostrato come caratteristiche comuni un’insorgenza tra 5 e 21 giorni dopo lavaccinazione, la presenza concomitante di trombocitopenia di varia gravità e un andamento rapidamenteprogressivo, spesso con il riscontro nei giorni successivi al ricovero di trombosi in numerosi altri distrettivascolari, soprattutto venosi ma anche arteriosi, e in alcuni casi di alterazioni coagulative compatibili con unacoagulopatia da consumo (coagulazione intravascolare disseminata).

Questo tipo di presentazione, cioè l’associazione tra trombocitopenia e complicanze trombotiche spessomultiple con un andamento clinico rapidamente ingravescente, è nota verificarsi in alcune forme trombotichecon base autoimmunitaria, come la sindrome da anticorpi antifosfolipidi “catastrofica”, la porpora tromboticatrombocitopenica, o la trombocitopenia indotta da eparina associata a trombosi.

In effetti, alcuni ricercatori tedeschi e successivamente norvegesi hanno rilevato in 16 casi di TSVC post-vaccinazione una positività per anticorpi contro il complesso tra fattore piastrinico 4 ed eparina, suggerendoche il meccanismo che innesca questa complicazione in soggetti non precedentemente esposti all’eparinapossa essere quello definito come “trombocitopenia autoimmune indotta da eparina”, forse innescato dallaformazione di complessi tra gruppi polianionici indotti dal vettore virale e fattore piastrinico 4 o dalla produzionedi anticorpi generati dalla reazione infiammatoria al vaccino capaci di cross-reagire con le piastrine e il fattorepiastrinico 4 (PF4). Non c’è però ancora evidenza che questo sia l’unico meccanismo fisiopatologico cheinnesca questa sindrome trombotica e almeno alcuni dei casi finora descritti non sono risultati positivi al testper la ricerca degli anticorpi anti complessi PF4/eparina. Rimane inoltre da definire per quale ragione questareazione avversa si sviluppi esclusivamente in alcuni rari casi.

Meccanismi alternativi, descritti in precedenza con i vaccini contro SARS-CoV e MERS, definiti “incremento dimalattia indotto da anticorpi” (ADE) e scatenati dall’attivazione di specifici recettori di cellule infiammatorie daparte di immunocomplessi generatisi a seguito della vaccinazione, non possono essere esclusi.

4.      Sono stati identificati dei fattori in grado di individuare i soggetti a maggior rischio disviluppare queste manifestazioni tromboemboliche?

Al momento, la mancata definizione di un meccanismo fisiopatologico unitario alla base dei rari casi di trombosidei seni venosi cerebrali e/o del distretto splancnico associata a vaccinazione da Vaxzevria rende impossibileidentificare dei fattori di rischio da cercare nella popolazione generale. Ciò è particolarmente vero per la ricercadelle condizioni trombofiliche ereditarie più comuni (es. mutazione Leiden del Fattore V o G20210A del FattoreII in eterozigosi, deficit degli inibitori naturali della coagulazione), che si può stimare che siano presenti nel 5-6% della popolazione generale

 

europea [6]. Ci si può quindi attendere che circa 5.000-6.000 persone ogni 100.000 soggetti vaccinati conVaxzevria siano portatrici o portatori di queste anomalie coagulative, il che contrasta evidentemente conl’estrema rarità delle più gravi complicazioni trombotiche osservate (trombosi dei seni venosi cerebrali e/o deldistretto splancnico).

La stessa interpretazione può essere data anche nel caso in cui siano presenti fattori di rischio, come ad esempiol’assunzione di estroprogestinici, che in Italia sono utilizzati da circa 2.300.000 donne. È noto da tempo chequesti farmaci aumentano il rischio di TEV di circa 4 volte in tutte le donne, con qualche differenza a secondadei vari tipi di composti [7]. Questo significa che il rischio assoluto annuo di avere un episodio di TEV per unadonna di età <40 anni, eterozigote per la mutazione FV Leiden e che assume un preparato estroprogestinico, ènell’ordine dello 0.4%. [8].

Alla luce di questo rischio assoluto di TEV, molto contenuto anche nei soggetti con le più comuni condizioni ditrombofilia ereditaria, è stato definito che uno screening trombofilico generalizzato prima dell’utilizzo deicomposti estroprogestinici non offre alcun vantaggio e non è quindi raccomandabile per nessuna donna [9].

Queste considerazioni si applicano a maggior ragione a condizioni cliniche estremamente rare, nell’ordine diqualche caso per milione di persone, come le trombosi venose in sedi atipiche segnalate in soggetti vaccinaticon Vaxzevria o con il vaccino Janssen.

Pertanto, un ipotetico scenario in cui la vaccinazione agisse come trigger su una condizione di predisposizionecongenita per portare a questi eventi trombotici atipici riguarderebbe all’incirca 1 soggetto trombofilico su10.000 vaccinati.

L’insieme di questi dati evidenzia come le più comuni condizioni trombofiliche presenti nella popolazione nonpossano essere il determinante di tali casi, e che pertanto la loro ricerca sistematica prima della vaccinazionenon sia in alcun modo raccomandabile.

 

5. Esistono dei farmaci in grado di prevenire queste manifestazioni tromboemboliche? L’usodei farmaci antitrombotici più comunemente disponibili – vale a dire l’acido acetilsalicilico (ASA), l’eparina nonfrazionata (ENF) e le eparine a basso peso molecolare (EBPM)- è associato ad un modesto, ma nontrascurabile, aumento del rischio

L’uso dell’ASA per la profilassi primaria degli eventi cardiovascolari, cioè in soggetti che non hanno mai avutoproblematiche di questo tipo, è associato ad un rischio di emorragia maggiore stimabile nell’ordine di 23 casi/10.000 pazienti/anno [10], pari a 88 casi di emorragia maggiore per milione di pazienti in un arco temporaledi 14 giorni, che corrisponde a quello in cui si è verificata la maggioranza degli eventi avversi tromboticisegnalati a seguito della vaccinazione con Vaxzevria. Analogamente, l’uso dell’ENF e delle EBPM per laprevenzione del tromboembolismo venoso nei pazienti ricoverati per problematiche internistiche è associato adun rischio di emorragie maggiori

 

nell’ordine dello 0.3% entro 14 giorni dal ricovero [11], pari a 3.000 casi di emorragie maggiori per milione disoggetti.

In base a queste considerazioni epidemiologiche, se si fosse utilizzata una strategia di profilassi farmacologicageneralizzata ci si sarebbe dovuto attendere circa 88 emorragie maggiori in più associate all’uso di ASA e3000 all’uso di EBPM ogni milione di vaccinati con Vaxzevria.

Oltre a questa fondamentale considerazione di sicurezza va anche sottolineato come non vi siano evidenzescientifiche a supporto dell’ipotesi che ASA o EBPM siano efficaci nel ridurre il rischio di questi rarissimi eventitrombotici nei soggetti sottoposti a vaccinazione contro COVID-19 con Vaxzevria.

A fronte quindi di un rischio di eventi avversi gravi, come un’emorragia maggiore, ben quantificabile e rilevante, edi un beneficio non dimostrato in termini di riduzione del rischio tromboembolico, comunque assai basso, laprescrizione a scopo preventivo di farmaci antitrombotici nei soggetti sottoposti a vaccinazione è fortementesconsigliato. Resta inteso che tali farmaci potranno essere continuati nei pazienti già in trattamento.

 

6.      Quali sono i principali segni o sintomi clinici che devono indurre a sospettare tale evento avverso(trombosi dei seni venosi cerebrali e/o del distretto splancnico)? Cosa fare di fronte a talesospetto?

L’insorgenza di una complicanza trombotica a livello del sistema venoso cerebrale o addominale va sospettataquando compaiono alcune manifestazioni cliniche suggestive, già note dalla letteratura e pratica clinica.

In circa 9 casi su 10 le trombosi dei seni venosi cerebrali (TSVC) si presentano con cefalea di particolareintensità, che in genere i pazienti riferiscono come “mai provata prima”. Più spesso il dolore è ingravescente,aumentando progressivamente nell’arco di un paio di giorni, ma altre volte può raggiungere la massima intensitàin brevissimo tempo. In queste ultime situazioni, si associano anche nausea e vomito, fotofobia, diplopia, calodella vista o perdita di coscienza [12]

Altre manifestazioni cliniche della TSVC invece possono essere rappresentate da crisi epilettiche, presentiall’esordio o dopo la comparsa della cefalea e da deficit neurologici simili a quelli osservati dopo un ictus cerebriischemico. Non bisogna dimenticare, infatti, che le trombosi dei seni venosi cerebrali sono classificate sia tra lerare forme di trombosi venose che tra le rare forme di ictus. Vanno sempre sospettate in presenza di deficitneurologici di lato nei soggetti giovani, soprattutto se precedute o associate a cefalea.

Anche nelle trombosi delle vene addominali il sintomo più comune è il dolore, spesso diffuso e particolarmenteintenso. Può associarsi a nausea e inappetenza. Altre volte si associa a sanguinamento gastrointestinale,soprattutto con emissione di feci frammiste a sangue. Si tratta

 

però di una patologia più subdola, in cui il dolore è riferito come prima manifestazione da non più di 6 personesu 10 e che non di rado (fino a 1 caso su 3) è diagnosticata senza che fosse stata prima sospettata clinicamente.Per questo motivo in presenza di trombosi in altre sedi e piastrinopenia dopo somministrazione del vaccino èconsigliabile studiare anche il circolo venoso addominale [12]. In presenza di uno o più sintomiprecedentemente descritti insorti nei giorni successivi alla somministrazione del vaccino, ed in particolare seintorno al 7°-21° giorno, soprattutto quando il dolore è di particolare intensità e/o è associato ad altri sintomi osegni, è opportuno sottoporre rapidamente il paziente ad accertamenti diagnostici. Se la presentazione èimportante, è fondamentale inviare immediatamente il paziente al Pronto Soccorso informando della recentevaccinazione. Resta inteso che qualora il quadro clinico sia dubbio perché presenti sintomi di intensità lieve ogià accusati precedentemente alla vaccinazione si raccomanda un monitoraggio attento dell’andamentoclinico.

 

7.      Quali esami strumentali e di laboratorio sono indicati per la diagnosi iniziale dei casi di trombosidei seni venosi cerebrali e/o del distretto addominale con piastrinopenia?

Nella valutazione di questi pazienti è importante eseguire subito: emocromo, PT, aPTT, fibinogeno, D-dimero,esami di funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina, gamma-GT) e creatininemia.

Nel sospetto di trombosi dei seni venosi cerebrali l’esame di prima scelta oggi è l’angio-TC cerebrale,indicando al medico neuroradiologo il sospetto clinico così da poter studiare correttamente con il mezzo dicontrasto i distretti venosi. Nel caso di dubbio o in alternativa, si può ricorrere all’angio-RMN. Il D-dimero hadimostrato una buona sensibilità se eseguito entro 14 giorni dall’insorgenza dei sintomi per decidere, senegativo, di non sottoporre i pazienti agli esami radiologici. La determinazione del D-dimero in pazientirecentemente sottoposti a vaccinazione, tuttavia, è raccomandabile solo all’interno di percorsi diagnosticispecialistici [13,14].

Nel sospetto di trombosi venosa addominale, in prima battuta, è possibile eseguire un’eco-color doppler.Questo esame è semplice e veloce da eseguire e, se eseguito in modo accurato è utile per diagnosticare letrombosi venose portali, spleniche e anche sovra-epatiche, ma perde di sensibilità diagnostica nelle trombosivenose mesenteriche. È consigliabile eseguire comunque un’angio-TC addominale sia per valutare l’estensionedella trombosi sia in caso di riscontro ecografico sia in caso di negatività dell’esame ecografico stesso,soprattutto se il sospetto clinico è elevato (es. addominalgie ai quadranti inferiori, sanguinamento intestinale).Non ci sono dati sull’utilità del D- dimero nell’approccio diagnostico alle trombosi venose addominali [15,16].

 

8.      Come si trattano le trombosi dei seni venosi cerebrali o del distretto splancnico conpiastrinopenia?

L’incompleta conoscenza dei meccanismi patogenetici permette di esprimere solo dei suggerimenti, in buonaparte derivati dall’esperienza generale e non validati in questa situazione specifica [17].

E’ indispensabile personalizzare le strategie terapeutiche antitrombotiche in base alla conta piastrinicaosservata, anche in considerazione delle complicanze emorragiche osservate molto spesso in questi casi: inlinea di massima un trattamento anticoagulante (o fibrinolitico) non va intrapreso in caso di conta piastrinicainferiore a 25.000/mmc, va somministrato a dosaggi ridotti (dimezzati) rispetto ai dosaggi standard in caso diconta piastrinica compresa tra 25.000 e 50.000/mmc, può essere effettuato con dosaggi standard e conrelativa sicurezza in caso di conta piastrinica superiore a 50.000/mmc. Naturalmente in caso di sanguinamentoin atto o recente tali indicazioni vanno riviste modulando il trattamento a seconda della situazione clinica. Varicordato che in caso di trombosi dei seni venosi cerebrali una quota di sanguinamento perisinusale è legataall’alterazione della circolazione e non costituisce controindicazione al trattamento, salvo la costituzione diematomi parenchimali di grandi dimensioni o con ripercussioni cliniche.

Quindi la strategia terapeutica complessiva deve tener conto, prioritariamente, della conta piastrinica, e delcome eventualmente incrementarla. L’ipotesi di una patogenesi immunologica e l’osservazione positiva inalcuni casi fa suggerire in caso di piastrinopenia (definita come conta piastrinica <100.000/mmc) l’impiego diimmunoglobuline e.v. (1 gr/kg /die per 2 giorni) associate a steroidi ad alte dosi (desametasone 40 mg/die e.v.per almeno 4 giorni o prednisone 1 mg/kg/die per 7-14 giorni). Tale strategia va attuata anche in caso di contapiastrinica compresa tra 50.000 e 100.000/mmc, non potendo escludere nei giorni successivi alla diagnosi unadiminuzione significativa della conta piastrinica.

In caso di conta piastrinica critica (<25.000/mmc e/o emorragia maggiore in atto) va considerato l’impiego ditrasfusioni piastriniche che se pure controindicate in linea di principio a causa della possibile patogenesiimmunologica, si sono dimostrate efficaci e sicure in alcuni dei casi segnalati. Rispetto alla scelta del tipo dianticoagulante, l’impiego di eparina non frazionata o di eparina a basso peso molecolare va escluso salvoaccertamento della negatività degli anticorpi anti-PF4 (possibilmente confermata con test HIPA). Qualora talitest non siano attuabili in tempi brevi, si suggerisce di utilizzare come agente anticoagulante il fondaparinux.Qualora disponibile, si segnala che argatroban e.v. può presentare aspetti di migliore gradualità dell’intensità ditrattamento in relazione alla conta piastrinica (basandosi sui valori di aPTT) e migliore sicurezza potendosiinterrompere il trattamento rapidamente in caso di sopraggiunte complicanze emorragiche. Tale

 

trattamento dovrebbe essere preferito in caso di insufficienza renale, condizione che rende più problematica lagestione con fondaparinux.

 

9.       Perché Vaxzevria ora è indicato preferenzialmente nei soggetti di età > 60 anni, a differenza di quantoinizialmente raccomandato?

Seguendo l’approvazione di EMA, AIFA ha autorizzato il vaccino Vaxzevria (ex COVID-19 AstraZeneca) il 30gennaio 2021 [18], dando indicazione, in attesa di acquisire ulteriori dati, ad un suo utilizzo preferenziale insoggetti tra 18 e 55 anni. Questa scelta era giustificata dalla scarsità di dati disponibili negli studi registrativi relativialla popolazione di età > 55 anni, sebbene una buona risposta anticorpale fosse già stata osservata nelcampione limitato riferito a questa sottopopolazione. La disponibilità di ulteriori dati (provenienti soprattutto dastudi osservazionali condotti in Regno Unito e Scozia e resi noti nel corso del mese di febbraio 2021) relativi abuoni risultati in termini di efficacia e sicurezza del vaccino in fasce d’età superiori [19,20], ha portato a duesuccessive circolari del Ministero della Salute che hanno consentito l’utilizzo del vaccino dapprima in soggetti finoa 65 anni e poi anche in un’età > 65 anni. Successivamente, sono stati però segnalati rari eventi avversi gravi,verificatisi entro 14 giorni dalla somministrazione del vaccino Vaxzevria in soggetti nella maggior parte dei casidi età < 60 anni, prevalentemente donne, caratterizzati da trombosi in sedi inusuali spesso associate apiastrinopenia. Questi elementi hanno portato EMA, dopo una valutazione di tutti i dati di farmacovigilanza, adaggiornare successivamente le informazioni di sicurezza del vaccino nel Riassunto delle Caratteristiche delProdotto e nel Foglio Illustrativo per il paziente. L’analisi dell’EMA ha confermato che il bilancio beneficio/rischiodel vaccino Vaxzevria rimane complessivamente positivo, in quanto il vaccino è sicuramente efficace nel ridurreil rischio di malattia grave, ospedalizzazione e morte connesso al COVID-19. Tale bilancio viene ritenutoprogressivamente più favorevole al crescere dell’età, sia in considerazione dei maggiori rischi di sviluppareCOVID-19 grave, sia per il mancato riscontro di un aumentato rischio degli eventi trombotici sopra descritti neisoggetti vaccinati di età superiore ai 60 anni.

Sulla base di tali considerazioni, una circolare del Ministero della Salute [21], tenendo conto del parere dellaCommissione Tecnico Scientifica (CTS) di AIFA espresso il 7 aprile 2021, ha raccomandato l’uso preferenziale delVaxzevria in persone di età superiore a 60 anni. Una successiva circolare del Ministero della Salute [22],acquisito il parere della CTS del 20 aprile 2021, tenuto conto delle analogie esistenti tra i due vaccini (Janssen eVaxzevria), sia per quanto riguarda le piattaforme utilizzate (vettore adenovirale in entrambi i casi) che per latipologia di eventi (in particolare relativamente al quadro clinico e all’età di insorgenza), ha stabilito che per ilvaccino Janssen debbano essere previste le stesse condizioni di utilizzo del vaccino Vaxzevria.

 

10.    C’è un razionale per decidere cosa fare della seconda dose per i soggetti < 60 anni che hanno giàassunto la prima dose di Vaxzevria?

Questa problematica riguarda solamente il vaccino Vaxzevria, in quanto il vaccino Janssen prevede una singolasomministrazione.

Come si è visto, i casi di Vaccine-induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia (VITT) riportati dopo la primadose hanno riguardato pochi soggetti per milione di vaccinati, prevalentemente di sesso femminile, econcentrati nella fascia di età fra 25 e 60 anni.

La mancanza di una definizione del meccanismo eziopatogenetico alla base dei casi di trombosi venosa in sediatipiche accompagnata da piastrinopenia rende difficile prevedere se, e in quale misura, tali complicazionipossano verificarsi dopo la seconda dose nei soggetti che si trovano nella fascia di età in cui si sono verificati lamaggior parte dei casi di VITT.

Un’ipotesi patogenetica prevede che Vaxzevria, ed in particolare il vettore adenovirale di cui si serve, possaattivare con meccanismi ancora non definiti la cascata coagulativa e che ciò porti, in soggetti con predisposizioninon identificate, al raro fenomeno trombotico in sedi atipiche.

In questo caso è ragionevole attendersi che con la prima somministrazione del vaccino si sia già avuta lacosiddetta “deplezione dei suscettibili” [23], ovvero una sorta di selezione dei soggetti che per ragioni non notesono più esposti all’azione di questi ipotetici meccanismi protrombotici, e che pertanto eventuali manifestazioniavverse siano ancora più rare a seguito della seconda dose.

Un’ipotesi alternativa porta a supporre che alla base delle manifestazioni trombotiche vi possa essere unmeccanismo auto-immune, con la produzione di auto-anticorpi in grado di attivare la coagulazione. Questaipotesi è stata suggerita dal gruppo tedesco di Greinacher e recentemente pubblicata sul New England Journalof Medicine [24], e prevede che Vaxzevria induca la produzione di auto-anticorpi che, attraverso un’interazionecon il Platelet Factor 4, sono in grado di attivare le piastrine e la coagulazione in generale, provocando unquadro pro-trombotico simile a quello che si osserva in corso di piastrinopenia da eparina (HIT).

Analoghe osservazioni della presenza di anticorpi anti-PF4 in soggetti con VITT sono state riportate anche daaltri Gruppi [25,26], ed anche in associazione con un altro vaccino con vettore adenovirale [27].

In questa ipotesi la riesposizione al vaccino potrebbe portare a manifestazioni cliniche importanti in alcunisoggetti che in occasione della prima dose avevano già attivato una risposta immunitaria anomala, anche seclinicamente non evidente.

Anche se nella “classica” HIT non vi è evidenza che la ri-esposizione all’eparina a distanza di più di 3 mesi dalprimo episodio sia associata ad una ricomparsa del fenomeno [28], nel setting particolare della vaccinazionecon Vaxzevria non si può escludere che un soggetto che non abbia sviluppato la rara reazione coinvolgente lepiastrine con la prima dose, non possa farlo con la seconda.

 

Alla data del 12 maggio sono stati riportati da parte della Medicines & Healthcare products Regulatory Agency(MHRA) inglese 15 casi di trombosi atipiche con piastrinopenia su circa 9 milioni di seconde dosi di Vaxzevriasomministrate [3], il che sembrerebbe corrispondere, al momento, ad un segnale più debole di quello riscontratoper le prime dosi e comunque definibile come molto raro. Benché tale dato sembri avvalorare l’ipotesi della“deplezione dei suscettibili”, e rassicurare sulla somministrazione delle seconde dosi, va osservato che non sonodisponibili al momento informazioni sull’età e sesso di questi ultimi casi. Pertanto la sicurezza dellasomministrazione di Vaxzevria nei soggetti di età inferiore a 60 anni rimane un tema ancora aperto, e sul qualevi sono margini di incertezza.

Nonostante queste incertezze, il Gruppo di Lavoro Emostasi e Trombosi ritiene che il completamento dellaschedula vaccinale rappresenti la strategia di contrasto alla diffusione del virus SARS-Cov-2 che garantisce ilmigliore livello di protezione.

Nel contempo, l’attenta attività di farmacovigilanza già in atto consentirà di raccogliere dati aggiornati e stabilirel’eventuale necessità di formulare ulteriori raccomandazioni volte ad ottimizzare, ove appropriato, il profilobeneficio/rischio nel singolo paziente.

 

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Il presente documento è stato redatto dal Gruppo di Lavoro Emostasi e Trombosi (Walter Ageno, Valerio De Stefano -coordinatore-, Paolo Gresele, Pier Mannuccio Mannucci, Marco Marietta, Gualtiero Palareti) e rivisto e approvato dallaCommissione Tecnico-Scientifica di AIFA.

La trovate qui.

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