Non tutte le fiale sono uguali: ruolo potenziale della qualità del vaccino nelle reazioni avverse al vaccino

Pubblichiamo lo studio del centro risorse COVID-19 Non tutte le fiale sono uguali: ruolo potenziale della qualità del vaccino nelle reazioni avverse al vaccino di Yihua Bruce Yu⇑, Marc B. Taraban, Katharine T. Briggs.

Centro di bio- e nanotecnologia, Facoltà di farmacia dell’Università del Maryland, Baltimora, MD 21201, USA Institute for Bioscience and Biotechnology Research, 9600 Gudelsky Drive, Rockville, MD 20850, USA

1. Introduzione

Un recente commento in questa rivista propone di guardare oltre i polietilenglicoli (PEG) quando si studiano le reazioni anafilattiche ai vaccini mRNA COVID-19[1]. Suggerisce diesaminare altri ingredienti presenti in tali vaccini come potenziali cause di anafilassi. Siamo d’accordo con la necessità di ampliare l’ambito di studio delle reazioni avverse ai vaccini,ma proponiamo di andare oltre gli ingredienti dei vaccini. Uno studio recente ha riportato che 581 persone con storie di anafilassi derivanti da precedenti vaccinazioni non hanno sviluppatoanafilassi dopo aver ricevuto il vaccino Pfizer/BioNTech mRNA COVID-19

[2], suggerendo che gli ingredienti del vaccino potrebbero non essere sempre la causa dell’anafilassi associata a questo vaccino. Sebbene sia gli ingredienti attivi che quelli inattivi di un vaccino possano essere la causa di alcune reazioni avverse, un’altra possibile causa da considerare è la qualità scadente della singola fiala.

Suggeriamo di tenere in considerazione la qualità delle singole fiale di vaccino in un’indagine sulle reazioni avverse, ovvero una reazione avversa grave, anafilassi o altri tipi, potrebbe essere causata da una fiala difettosa tra molte fiale di buona qualità. Un argomento a favore di questa possibilità è che le reazioni avverse al vaccino non sono sempre riproducibili alla riesposizione[3], che allude a un elemento di casualità. Ad esempio, un recente studio retrospettivo ha rilevato che 159 pazienti che hanno avuto reazioni immediate alla prima dose di vaccini mRNA COVID-19, inclusi 19 individui con anafilassi dopo la prima dose, hanno tollerato la seconda dose[4]. Il motivo di ciò non è chiaro in questo momento. Non è escluso che la prima e la seconda dose possano riguardare rispettivamente fiale di qualità diversa, e quindi suscitare risposte diverse da parte di una persona. Quando il tasso di difetti è basso, è altamente improbabile che una determinata persona riceva due dosi sbagliate di seguito. Ad esempio, se il tasso di difetti è 1 su 105, la probabilità che una data persona riceva due dosi sbagliate è 10-10.

Infatti, concentrarsi interamente sugli ingredienti dei vaccini nelle indagini sulle reazioni avverse può lasciare un’indagine irrisolta quando gli ingredienti di buona qualità non sono la causa. In Svezia, nel 2009 sono stati notati casi elevati di narcolessia dopo l’immunizzazione con Pandemrix (un vaccino contro l’influenza H1N1).[5]. Indagini che stata identificata[7]. Il colpevole potrebbe essere stato qualche fiala difettosa nel lotto consegnato esclusivamente in Svezia piuttosto che l’adiuvante o altri ingredienti. La raccolta di dati di qualità su ogni fiala prima dell’iniezione avrebbe potuto prevenire questi episodi di narcolessia, ma tale pratica non è attualmente in atto. In effetti, l’attualesistema di controllo della qualità dei vaccini non è ben attrezzato per individuare alcune fiale difettose tra molte fiale di buona qualità, a meno che i difetti non siano visibili agliocchi umani.

In questo commento, introduciamo una tecnologia emergente di ispezione non invasiva: la risonanza magnetica nucleare dei protoni dell’acqua (wNMR) – che potrebbe essere utilizzato per un’ispezione quantitativa rapida e affidabile di fiale sigillate ed etichettate di prodotti farmaceutici liquidi. L’NMR potrebbe essere utilizzato per ispezionare quantitativamente ogni fiala prima del rilascio del prodotto nel sito di produzione, prima dell’iniezione nel sito di vaccinazione e in qualsiasi punto intermedio. Discutiamo delle fiale in questo commento, ma anche altri contenitori primari per prodotti farmaceutici liquidi come siringhe, penne, flaconi, ecc., potrebbero essere ispezionati da wRMN.

2. L’attuale sistema di controllo della qualità dei vaccini

Il controllo di qualità (QC) per vaccini e farmaci viene condotto a livello di lotto, non a livello di singola fiala. Nello specifico, vengono condotti test quantitativi approfonditi in ogni fase della produzione del vaccino, fino al punto della sostanza farmaceutica sfusa purificata (DS). Il DS passa quindi attraverso le operazioni di riempimento-finitura per diventare il prodotto farmaceutico (DP), ovvero le fiale sigillate ed etichettate pronte per la distribuzione. A livello DP, non tutte le fiale di un lotto vengono testate quantitativamente perché il test richiede l’apertura di fiale sigillate e l’estrazione del contenuto per l’analisi. Una volta aperta o forata la fiala, la sua integrità risulta compromessa e pertanto non è più idonea al rilascio. Di conseguenza, i test quantitativi invasivi vengono eseguiti solo su una piccola frazione di fiale finite in ciascun lotto, un processo chiamato campionamento statistico.

L’attuale sistema di controllo qualità raccoglie dati sunessunodelle fiale rilasciate. Pertanto, la qualità delle fiale rilasciate viene dedotta dalla qualità delle poche fiale selezionatecasualmente, aperte e testate nel sito di produzione[8]. Un sistema di controllo qualità di questo tipo funziona sulla premessa che tutte le fiale di un lotto siano uguali, o sufficientemente simili, quando fabbricati e rimangono gli stessi fino all’iniezione. Matutte le fiale non sono uguali a causa delle variabilità di produzione e manipolazione. Molti fattori, a partire dalle operazioni dell’unità di riempimento-finitura e durante tutto il processo di distribuzione, possono influenzare la qualità del prodotto a livello di singola fiala e questi potrebbero essere trascurati nel controllo di qualità a livello dibatch.

3. Tutte le fiale non sono uguali a causa delle variabilità di produzione e manipolazione

 

• Variabilità della produzione

 

Non è possibile rendere identici due oggetti, siano essi due lampadine, due automobili o due fiale di vaccino; c’è sempre una certa variabilità da oggetto a oggetto. Naturalmente, la variabilità non significa necessariamente prodotti difettosi; dipende dal tipo e dall’entità della variabilità. La produzione farmaceutica, in generale, non èmolto precisa, a un livello di 2-3R,con 2Rqualità corrispondente a 308.537 difetti su 106 opportunità[9]. La precisione per la produzione del vaccino potrebbe essere anche inferiore a 2-3Rperché la produzione di vaccini è più complessadella maggior parte dei prodotti farmaceutici, il che rende più probabili errori di produzione. Con questo livello di precisione produttiva, spetta al sistema di controllo qualità rilevare e rimuovere i prodotti intermedi e finali difettosi.

L’attuale sistema di controllo qualità è ben attrezzato per individuare i difetti che si verificano prima delle operazioni dell’unità di riempimento-finitura, ma potrebbe non rilevare i difetti che si verificano durante le operazioni dell’unità di riempimento-finitura e oltre. A partire dalle operazioni di riempimento-finitura, la qualità delle singole fiale potrebbe divergere. Ad esempio, nel 2013, un errore di riempimento-fine ha causato una deviazione del livello di insulina nelle penne per insulina allo 0,14% in più lotti dal valore target fino a ±50%[10]. È stata segnalata almeno una reazione avversa grave associata a uno dei lotti ritirati[11]. Quattro settimane dopo, sono stati ritirati dal mercato 33 lotti da 3,3 milioni di penne per insulina[10].

La frequenza o il grado di rispetto degli standard di qualità nella produzione spesso non viene misurato, riportato o reso pubblico[9]. Sarebbe irrealistico aspettarsi un tasso di difetti pari a zero perqualsiasi vaccino o prodotto farmaceutico. Minore è il tasso di difetti, maggiore è la probabilità che le fiale difettose sfuggano al controllo di qualità basato sul campionamento e vengano rilasciate. Il tassodi errore dello 0,14% (1.400 su 106) che si è verificato nelle operazioni di riempimento-finitura dell’unità del prodotto insulinico non è molto basso ma è comunque sfuggito al rilevamento. Tuttavia, se ognipenna per insulina fosse ispezionata quantitativamente prima del rilascio utilizzando tecnologie analitiche non invasive, comewNMR, singole penne con errori di riempimento superiori a un livelloaccettabile preimpostato potrebbero essere state rilevate e rimosse dal lotto[12].

3.2. Gestire la variabilità

Una volta ritenuto rilasciabile dai test di controllo qualità, un lotto di vaccini passerà attraverso il processo di distribuzione per raggiungere i siti di vaccinazione. Per alcuni vaccini sono previsteulteriori procedure di manipolazione subito prima dell’iniezione. Ad esempio, sia il vaccino Pfizer/BioNTech che quello Moderna mRNA COVID-19 richiedono lo scongelamento prima dell’iniezione,mentre il vaccino Pfizer/BioNTech richiede ulteriormente la diluizione dopo lo scongelamento. Nei programmi di vaccinazione di massa, la gestione della variabilità, inclusa la cattiva gestione di vario tipo,è difficilmente evitabile. Gli esempi più estremi di cattiva gestione del vaccino COVID-19 includono il lasciare intenzionalmente i vaccini fuori dal congelatore nel Wisconsin

[13]e vaccinare involontariamente persone con vaccini scaduti a New York

[14]. Una cattiva gestione meno estrema ma molto più comune è la violazione della catena del freddo.

La maggior parte dei vaccini richiede la catena del freddo per la distribuzione. La catena del freddo normale è 2–8 °C. Tuttavia, alcuni vaccini richiedono catene del freddo più rigorose. Ad esempio Pfizer/BioNTech e Moderna

I vaccini mRNA COVID-19, rispettivamente, richiedono -70 -C e – 20 °C per la distribuzione. Le violazioni della catena del freddo, in generale, non sono rare. Nel 2012, l’Ispettore Generale del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani ha pubblicato un rapporto intitolato “Programma Vaccini per i bambini: vulnerabilità nella gestione dei vaccini”[15]. Il rapporto ha identificato molteplici vulnerabilità nella distribuzione deivaccini per bambini (VFC) negli Stati Uniti. I risultati principali includono che il 76% dei fornitori ha esposto i VFC a temperature inadeguate per almeno 5 ore cumulative in un periodo di2 settimane. Tutti i 45 fornitori avevano registrato temperature che differivano dalle temperature misurate in modo indipendente durante il periodo di 2 settimane. Anche un altro studio pubblicato da scienziati del settore nel 2018 ha scoperto che l’esposizione dei vaccini a temperature di conservazione errate non è rara negli Stati Uniti [16]. Le violazioni della catena del freddo non rendono necessariamente difettosa una fiala di vaccino; dipende dalla temperatura e dalla durata dell’esposizione. Sebbene negli Stati Uniti siano in atto numerosi controlli, senza l’ispezione quantitativa delle singole fiale prima dell’iniezione, è impossibile sapere se qualche fiala sia diventata difettosa.

Oltre alle violazioni della catena del freddo, anche altri tipi di variabilità nella gestione sono difficili da evitare. Gli esempi includono l‘agitazione durante il trasporto, l’esposizione alla luce solare durante la conservazione, la durata dello scongelamento, la precisione della diluizione, ecc. Gli effetti cumulativi delle variabilità di produzione e manipolazione possono portare a una significativavariabilità tra fiala e fiala nei siti di vaccinazione.

• Variabilità da fiala a fiala nei siti di vaccinazione

La variabilità della produzione si verifica prima del rilascio del prodotto, mentre la variabilità della gestione si verifica tra il rilascio del prodotto e l’iniezione. Queste due variabilitàcombinate possono rendere le fiale di vaccino in un lotto sufficientemente diverse nei siti di vaccinazione, cioè variabilità da fiala a fiala. Nel nostro lavoro, abbiamo dimostrato l’efficacia di wNMR per rilevare la variabilità del congelamento tra le fiale della stessa confezione di vaccini adiuvati con alluminio[17]. Naturalmente, la variabilità del congelamento può o menotradursi in differenze di sicurezza ed efficacia. L’osservazione mostra semplicemente che la variabilità da fiala a fiala esiste effettivamente.

Un recente esempio di variabilità da fiala a fiala è che è stato scoperto che 39 fiale del vaccino Moderna mRNA COVID-19 contenevano materiali estranei in più siti di vaccinazione in Giappone[18]. Tre uomini sono morti pochi giorni dopo aver ricevuto la seconda dose di vaccino. Il 10 settembre 2021, un comitato del Ministero della Sanità giapponese ha dichiarato di non disporre di informazioni sufficienti per determinare se esiste un nesso causale tra i tre decessi e il vaccino

[19]. Moderna ha ritirato tre lotti di vaccino e ha rilasciato una dichiarazione in cui affermava che la causa più probabile dei materiali estranei era il risultato dell’attrito tra due componenti delmacchinario non correttamente allineati durante la produzione, e questo ha causato la fine di particelle di acciaio inossidabile in alcune fiale[20]. Sembra che le fiale interessate sianostate distribuite solo in Giappone.

Fortunatamente, in questo caso, i materiali estranei, di dimensioni millimetriche, erano abbastanza grandi da essere visibili all’occhio umano tanto da essere catturati nei siti di vaccinazione.Ma come siano riusciti a sfuggire all’ispezione visiva prima del rilascio è sconcertante. Inoltre non tutti i difetti sono visibili all’occhio umano. Se i difetti visibili riescono a sfuggire al rilevamento del QC, lapossibilità che difetti subvisibili sfuggano al rilevamento del QC è probabilmente ancora più elevata. Alcuni difetti subvisibili, come una dose errata, potrebbero verificarsi prima del rilascio del prodotto,mentre altri difetti subvisibili, come ingredienti frammentati o aggregati, potrebbero emergere dopo il rilascio del prodotto. L’ispezione quantitativa di ogni fiala prima dell’iniezione può aiutare aindividuare le fiale difettose e quindi a prevenire alcune reazioni avverse.

Se la variabilità da fiala a fiala gioca effettivamente un ruolo nelle reazioni avverse del vaccino, allora la complessità delle procedure di distribuzione e manipolazione potrebbe influenzare il tasso di reazioni avverse. La logica è che procedure più complesse potrebbero portare a un prodotto maggiore variabilità nei siti di vaccinazione. Per i due vaccini mRNA COVID-19, il tasso di reazione anafilattica è stato di 4,7 e 2,5 su 106dosi rispettivamente per i vaccini Pfizer/BioNTech eModerna[1]. Ciò potrebbe essere dovuto alle differenze tra gli ingredienti dei due vaccini. Ma è anche possibile che il tasso anafilattico più elevato del vaccino Pfizer/BioNTech sia dovuto,almeno in parte, ai suoi requisiti più rigorosi della catena del freddo (-70 °C) e alla procedura di manipolazione più complessa (diluizione prima dell’iniezione). Il fatto che 19 personeche hanno sviluppato anafilassi dopo la prima dose del vaccino mRNA contro il COVID-19 potrebbero tollerare la seconda dose[4] suggerisce anche che la variabilità da fiala a fialapotrebbe essere in gioco. Come accennato in precedenza, probabilisticamente è improbabile che la stessa persona riceva due dosi sbagliate di seguito.

4. Il caso del controllo qualità a livello di fiala

• I prodotti difettosi e le popolazioni sensibili insieme possono provocare reazioni avverse

Come discusso sopra, tutte le fiale non sono uguali; alcuni potrebbero essere difettosi. Ma non tutte le fiale difettose causeranno reazioni avverse. A seconda della gravità e della natura del difetto, le fiale difettose potrebbero causare reazioni avverse solo in alcune persone (popolazioni sensibili), ma non in tutte le persone. In altre parole, le reazioni avverse ai vaccini e ai farmaci potrebbero essere il risultato di fattori sia specifici della fiala che specifici della persona.

Un precedente evento di questo tipo si è verificato durante uno studio clinico sull’analogo dell’eritropoietina HX575 per il trattamento dell’anemia. Dei 174 partecipanti che hanno ricevutoHX575, due hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti contro l’eritropoietina, una glicoproteina endogena. Dei due partecipanti, uno ha sviluppato aplasia pura dei globuli rossi e l’altro èmorto per infarto miocardico. Il processo è stato chiuso[21]. Studi successivi hanno rivelato che gli eventi avversi erano probabilmente causati da una combinazione di variabilità deipartecipanti e del prodotto[22]. Solo alcuni partecipanti portavano determinati alleli del DNA che li rendevano sensibili agli aggregati proteici e gli aggregati proteici erano presenti solo in alcune siringhe preriempite del farmaco. Infatti, la variazione del livello degli aggregati proteici nelle siringhe variava da sotto il limite di rilevamento fino al 5%. Sembra che alcune siringhe anomale abbiano causato danni ad alcuni individui sensibili. Ciò evidenzia la necessità di un controllo di qualità a livello di fiala.

• Gli eventi casuali e latenti di difetti del prodotto sono difficili da individuare

Il caso dell’analogo dell’eritropoietina HX575 è istruttivo anche in un altro senso: ci sono voluti più di sei mesi prima che gli aggregati raggiungessero livelli rilevabili[23]. Quindi ildifetto non era solo casuale, cioè variava da siringa a siringa, ma anche latente, cioè emergeva molto tempo dopo il rilascio del prodotto. Sebbene questo esempio specifico sia una proteina terapeutica, non vi è alcun motivo per escludere che si verifichino difetti casuali e latenti nei vaccini. In assenza di dati sulla qualità a livello di fiala presso il punto di cura, le reazioni avversegravi causate da difetti casuali e latenti del prodotto sono difficili da prevenire prima dell’iniezione e difficili da indagare dopo l’iniezione.

• Il controllo di qualità a livello di lotto limita le indagini sulle reazioni avverse dei vaccini

Poiché non sono disponibili dati sulle singole fiale, il paradigma attuale nelle indagini sulle reazioni avverse ai vaccini è quello di trattare le persone individualmentema fiale di vaccinocollettivamente.Nello specifico, se la persona X viene vaccinata con la fiala Y del vaccino Z e sviluppa una reazione avversa grave, l’indagine esaminerà lebiologia specifica della persona X e punti in comune di tutte le fialedel vaccino Z, come il PEG nei vaccini mRNA COVID-19. La possibilità che la fiala Y sia difettosa

e quindi le cause della reazione avversa non vengono generalmente prese in considerazione poiché non sono disponibili dati sul flaconcino Y.

La mancanza di dati sulle singole fiale costringe l’indagine a operare partendo dal presupposto che la persona X svilupperà una reazione avversa al vaccino Z indipendentemente dalla fiala utilizzata. L’indagine campionerà quindi le fiale non utilizzate dallo stesso lotto; la fiala Y viene esclusa dall’indagine perché è già sparita e non sono rimasti dati sulla sua qualità. Se le fiale campionate e non utilizzate dello stesso lotto della fiala Y risultassero di buona qualità, l’indagine potrebbe quindi concludere che non esiste alcuna prova di nesso causale tra la reazione avversa e il vaccino. Il controllo di qualità di livello Bach non è in grado di stabilire direttamente se una specifica reazione avversa sia causata da una fiala di vaccino difettosa.

In sostanza, la mancanza di dati sulla qualità a livello di fiala distorce le indagini sulle reazioni avverse del vaccino verso gli aspetti comuni di tutte le fiale, come gli ingredienti, e ignora le peculiarità delle singole fiale, come i difetti. Vale la pena mettere questo pregiudizio in prospettiva. Per i due vaccini mRNA COVID-19, a meno che non sia noto che il tasso di difetti dei vaccini Pfizer/BioNTech e Moderna nei siti di vaccinazione è nettamente inferiore a 4,7 e 2,5 su 106, rispettivamente, non c’èa priorimotivo di ignorare la possibilità che gli eventi anafilattici siano stati causati da fiale difettose. Concentrarsi esclusivamente sugli aspetti comuni di tutte le fiale può portare l’indagine a un vicolo cieco, come nel caso sopra citato di un numero elevato di narcolessi in Svezia dopo l’immunizzazione con Pandemrix[5].

• I richiami portano a un massiccio spreco di vaccini

Quando alcune fiale di un lotto risultano difettose, spesso non è possibile utilizzare l’intero lotto. A volte, per precauzione, vengono messi da parte lotti aggiuntivi. Un esempio è ilvaccino Moderna mRNA COVID in Giappone, dove è stato scoperto che 39 fiale in un lotto contenevano materiali estranei. Non solo questo lotto è stato richiamato, ma sono stati richiamati anche altri due lotti. Il motivo è che i tre lotti sono stati prodotti più o meno nello stesso periodo e sulla stessa linea di produzione

[18]. In totale, sono state ritirate 1,63 milioni di dosi perché 39 fiale

sono risultate difettose. Una precauzione così estrema, sebbene comprensibile, porta a un’enorme quantità di sprechi. È possibile che solo una piccola parte delle fiale di questi lotti siano difettose; il resto potrebbe andare benissimo. Ad esempio, nel ritiro delle penne per insulina, solo lo 0,14% delle penne aveva dosi errate[10]. La conseguenza è stata che il 99,84% di 3,3 milioni di penne sono finite sprecate. I dati a livello di fiala hanno il potenziale per individuare quale fiala è difettosa e quale no, e quindi prevenire tali sprechi.

5. Migliorare il controllo di qualità del vaccino attraverso un’ispezione quantitativa non invasiva

Al centro, l’attuale paradigma nelle indagini sulle reazioni avverse, il trattamento delle personeindividualmentema fiale di vaccinocollettivamente, deriva dalla nostra capacità diraccogliere dati quantitativi su ogni persona, ma dall’incapacità di raccogliere dati quantitativi su ogni fiala. Senza dati sulle singole fiale, non si ha altra scelta che trattare le fiale di vaccino collettivamente; la decisione di accettare o rifiutare le fiale di vaccino è a livello di lotto, non di fiala. Nel caso di reazioni avverse gravi, è difficile trarre conclusioni definitive sulla base dei datia livello di lotto. Senza dati a livello di fiala, un elemento di congettura e casualità diventa inevitabile.

La nostra attuale incapacità di raccogliere dati sulla qualità di ogni fiala è dovuta principalmente al fatto che le tecnologie analitiche per la valutazione della qualità sono invasive; la raccolta dei dati compromette l’integrità del DP. Per costruire un sistema di controllo qualità più robusto, sono necessarie tecnologie di ispezione non invasive che mantengano l’integrità DP, ovvero tecnologie in grado di raccogliere dati quantitativi su fiale sigillate ed etichettate senza danneggiare il DS all’interno delle fiale. Per raccogliere dati su milioni e

Anche miliardi di fiale sia nei siti di produzione che in quelli di vaccinazione, le tecnologie devono anche essere veloci, convenienti, robuste e facili da usare.

Questi requisiti costituiscono un compito arduo. Vale quindi la pena precisare di cosa si trattanonnecessari dalle tecnologie di ispezione non invasiva. Queste tecnologie vengono utilizzate per rilevare difetti DP che si verificano dopo le operazioni dell’unità di riempimento-finitura, ovvero dopo che la qualità della sostanza farmaceutica sfusa è stata assicurata da tecnologie analitiche invasive. Per le fiale finite, ciò che serve a tali tecnologie è una rapida decisione di accettazione/rifiuto, con criteri preimpostati attraverso una precedente validazione/calibrazione utilizzando tecnologie invasive. Non sono necessarie tali ispezioni non invasive per fornire dettagli chimici e biologici quando vengono rilevate fiale anomale; tali dettagli possono essere forniti da tecnologie analitiche invasive su fiale “contrassegnate” da tecnologie di ispezione non invasive, che possono richiedere molto tempo.

6. NMR dei protoni dell’acqua: una tecnologia emergente di ispezione non invasiva

InwNMR, la sorgente del segnale proviene dai protoni dell’acqua, come una risonanza magnetica medica. Tuttavia, a differenza della risonanza magnetica medica, che richiede apparecchiature grandi e costose e procedure complesse e dispendiose in termini di tempo, wL’NMR utilizza apparecchiature compatte ed economiche e procedure semplici che nella maggior parte dei casi richiedono pochi secondi. Abbiamo fattodomandawNMR per ispezionare in modo non invasivo i vaccini e i prodotti insulinici commercializzati [12,17,24].wLa NMR è ancora nelle sue fasi iniziali e saranno necessari notevoli sforzi ingegneristici perrealizzarlawNMR adatto per ispezionare milioni o miliardi di fiale. Naturalmente possono essere sviluppate anche altre tecnologie di ispezione non invasive basate su principi diversi.

7. Percorso da seguire

Un controllo di qualità migliorato basato sui dati a livello di fiala può facilitare i programmi di vaccinazione e aiutare a superare l’esitazione vaccinale. Siamo ancora lontani dal raccogliere dati su ogni fiala di vaccino. Ci sono problemi tecnici, finanziari e normativi da risolvere. La situazione è in qualche modo analoga a quando si tiene conto della genetica o dei biomarcatori di ogni persona, il che comporta anche problemi tecnici, finanziari e normativi. Man mano che progrediamo verso la medicina di precisione e la vaccinazione, la raccolta dei dati su ogni persona e ogni fiala presso il punto di cura potrebbe alla fine diventare la norma.

Un potenziale punto di partenza è uno studio clinico che raccolga dati su ogni fiala prima dell’iniezione. Confrontando i dati genetici e sui risultati di ogni persona con i dati di qualità su ogni fiala, si potrebbe ottenere una migliore comprensione della sicurezza e dell’efficacia del vaccino. Anche se i risultati di uno studio clinico potrebbero non essere generalizzabili a tutti i vaccini, potrebbero comunque dimostrare il vantaggio di ispezionare ogni fiala prima dell’iniezione e quindi stimolare un ulteriore sviluppo delle tecnologie di ispezione non invasiva e della loro implementazione.

 

Per gli sviluppatori di vaccini, la raccolta di dati su ogni fiala prima dell’iniezione può aiutare a prevenire la somministrazione ai partecipanti della sperimentazione di vaccini scadenti o addirittura difettosi, il che potrebbe migliorare il successo della sperimentazione. Per esempio, wL’NMR può rilevare facilmente gli aggregati nelle formulazioni proteiche terapeutiche[25]. La sperimentazione clinica dell’analogodell’eritropoietina HX575 avrebbe potuto essere salvata se il livello di aggregati proteici in ogni siringa fosse stato quantificato prima dell’iniezione.

Questo commento evidenzia i limiti degli attuali controlli di qualità dei vaccini e

delle indagini sulle reazioni avverse. Il nostro intento è sensibilizzare e stimolare lo sviluppo. Non stiamo suggerendo che i programmi di vaccinazione vengano interrotti finché non saranno raccolti dati sulla qualità di ogni fiala. Una società funziona con ciò che ha e progredisce riconoscendo e poi superando i propri limiti. Per il controllo qualità del vaccino e le indagini sulle reazioni avverse, il punto di partenza per

Il miglioramento, a nostro avviso, consiste nel riconoscere le lacune nella nostra conoscenza, che si tratti della biologia di una persona o della qualità di una fiala, e quindi nello sviluppo di tecnologie abilitanti percolmare tali lacune. Per i governi e le organizzazioni internazionali, gli investimenti in tecnologie abilitanti per un controllo di qualità avanzato potrebbero aiutare ad alleviare l’esitazione vaccinale e potrebbero essereparte integrante della strategia di prevenzione e controllo della pandemia.

 

Dichiarazione di interesse concorrente

Gli autori dichiarano i seguenti interessi finanziari/rapporti personali che possono essere considerati potenziali interessi concorrenti: Yihua Bruce Yu riferisce che il sostegnofinanziario è stato fornito dalla Food and Drug Administration statunitense. Yihua Bruce Yu riferisce che il sostegno finanziario è stato fornito dall’Istituto nazionale per l’innovazione nella produzione di prodotti biofarmaceutici. Yihua Bruce Yu ha brevetti rilasciati all’Università del Maryland Baltimora. Yihua Bruce Yu ha brevetti depositati presso l’Università del MarylandBaltimora. Marc B. Taraban ha brevetti rilasciati all’Università del Maryland Baltimora. Marc B. Taraban ha brevetti depositati presso l’Università del Maryland Baltimora. Katharine T.Briggs ha brevetti depositati presso l’Università del Maryland Baltimora.

 

Riconoscimento

 

La nostra ricerca sulla produzione di vaccini e sul controllo di qualità è supportata dalla FDA (75F40119C10104) e dal NIIMBL (PC2.2-077).

Riferimenti

• Hatziantoniou S, Maltezou HC, Tsakris A, Polonia GA, Anastassopoulou Reazioni anafilattiche ai vaccini mRNA COVID-19: un appello per ulteriori studi. Vaccino 2021;39(19):2605–7.https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2021.03.073.
• Myles IA, Vinciguerra JS, Premus Lo specialista ha confermato le reazioni allergiche ai vaccini mRNA COVID-19 in un sito di vaccinazione di massa. Vaccino 2021;39 (32):4404–6.https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2021.06.061.
• McNeil MM, DeStefano F. Ipersensibilità associata al vaccino. J Allergy Clin Immunol 2018;141(2):463–72.https://doi.org/10.1016/j.jaci.2017.12.971.
• Krantz MS, Kwah JH, Stone CA, Phillips EJ, Ortega G, Banerji A, et al. Valutazione della sicurezza della seconda dose di vaccini COVID-19 a RNA messaggero in pazienti con reazioni immediate alla prima JAMA Stagista Med 2021. https://doi.org/ 10.1001/jamainternmed.2021.3779.
• Sarkanen TO, Alakuijala APE, Dauvilliers YA, Partinen MM. Incidenza della narcolessia dopo l’influenza H1N1 e vaccinazioni: revisione sistematica e meta-analisi. Sleep Med Rev 2018;38:177–86.https://doi.org/10.1016/j. 2017.06.006.

• Weibel D, Sturkenboom M, Black S, de Ridder M, Dodd C, Bonhoeffer J, et al. Narcolessia e vaccini adiuvati contro l’influenza pandemica A (H1N1) 2009 – Valutazione multinazionale. Vaccino 2018;36(41):6202–11.https://doorg/10.1016/ j.vaccine.2018.08.008.                
• Edwards K, Hanquet G, Black S, Mignot E, Jankosky C, Shimabukuro T, et Resoconto del convegno narcolessia e vaccinazione contro l’influenza pandemica: cosa sappiamo e cosa dobbiamo sapere prima della prossima pandemia? Un resoconto del 2° incontro IABS. Biologia 2019;60:1–7.https://doi.org/10.1016/j. prodotti biologici.2019.05.005.
• Yu YB, Taraban MB, Wang W, Briggs KT. Migliorare la sicurezza biofarmaceutica attraverso il controllo di qualità basato sulla verifica. Tendenze Biotechnol 2017;35 (12):1140–55.https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2017.08.010.
• Yu LX, Kopcha Il futuro della qualità farmaceutica e il percorso per arrivarci. Int J Pharm 2017;528:354–9.
• Agenzia europea per i medicinali. Lotti del medicinale per insulina NovoMix 30 FlexPen e Penfill saranno ritirati dal mercato (EMA/ 657469/ 2013) e http:// ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2013/10/ WC500153147.pdf.
• Amministrazione statunitense degli alimenti e dei Rapporto sugli eventi avversi MAUDE: dispositivo per la somministrazione di insulina Novo Nordisk A/S Novopen 2013. https:// www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfmaude/detail.cfm?mdrfoi id=3621493.
• Briggs KT, Taraban MB, Wang W, Yu Ispezione quantitativa non distruttiva dei

prodotti farmaceutici utilizzando la relaxometria NMR da banco: il caso di NovoMix

30. AAPS PharmSciTech 2019;20:214.https://doi.org/10.1208/s12249-019-1428-6.

• Stanley-Becker I, Salcedo A. Il farmacista del Wisconsin che ha rovinato “intenzionalmente” più di 500 dosi di vaccino viene arrestato, dice la Washington Post 2020.https://www.washingtonpost.com/nation/2020/12/31/covid- vaccinesdestroyed-wisconsin-hospital/.
• L’Associated Quasi 900 persone hanno ricevuto dosi scadute di vaccino Covid-19 nel sito di Times Square a New York. Notizie NBC 2021. https://www.nbcnews.com/news/us-news/quasi-900-persone-sono-scadute-covid-19-dosi-di-vaccino-  siten1270983.

• Levinson Programma Vaccini per bambini: Vulnerabilità nella gestione dei vaccini (OEI-04-10-00430) Ufficio dell’Ispettore Generale, Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani; 2012.
• Wilson E, Zhu C, Galea S, Marko A, Victoria Urdaneta V, Straus Alzare il calore: effetto del nuovo programma di vaccino per bambini (VFC) raccomandazioni per l’uso di monitor della temperatura in caso di segnalazione di eventi avversi per la conservazione errata del prodotto. Vaccino 2018;36(12):1516–20.
• Briggs Katharine T, Taraban Marc B, Yu Y Bruce. Garanzia di qualità al punto di cura: rilevamento non invasivo della variabilità del congelamento del vaccino utilizzando la NMR dei protoni dell’acqua. Vaccino 2020;38(31):4853–60.https://doi.org/10.1016/ vaccine.2020.05.049.
• Tsukimori O. I vaccini Moderna contaminati avranno un impatto minimo sul lancio in Giappone, dice Il Giappone Times; 2021.
• Kyodo Giappone finora non è stato in grado di collegare i decessi ai lotti ritirati di vaccino Moderna. Japan Times 2021. https://www.japantimes.co.jp/news/ 2021/09/10/national/moderna-deaths-findings/ [visitato il 10 settembre 2021].
• Moderna, Dichiarazione congiunta di Moderna e Takeda sull’indagine sui lotti sospesi del vaccino COVID-19 di Moderna in Giappone nel 2021. https:// investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/ joint-statement- moderna-and- takeda-investigation-suspended-lots [accesso effettuato il 1° settembre 2021].

 

• Haag-Weber Marianne, Eckardt Kai-Uwe, Hörl Walter H, Roger Simon D, Vetter Andrea, Roth Karsten. Sicurezza, immunogenicità ed efficacia dell’epoetina biosimilare sottocutaneaUN(HX575) in pazienti non dializzati con anemia renale: studio multicentrico, randomizzato, in doppio Clin Nephrol 2012;77(01):8–17. https://doi.org/10.5414/CN107304.
• Rubic-Schneider T, Kuwana M, Christen B, Aßenmacher M, Hainzl O, Zimmermann F, et al. I test sulle cellule T confermano l’immunogenicità degli aggregati di eritropoietina indotti dal tungsteno associati all’aplasia pura dei globuli rossi. Blood Adv 2017; 1: 367–79.https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2016001842.
• Seidl Andreas, Hainzl Otmar, Richter Marleen, Fischer Robert, Böhm Stephan, Deutel Britta, et al. Denaturazione e aggregazione indotte dal tungsteno dell’epoetina alfa durante il confezionamento primario come causa di immunogenicità. Pharm Res 2012;29(6):1454–67.https://doi.org/10.1007/s11095-011-0621-4.
• Taraban MB, Wang Y, Briggs KT, Yu Ispezione dei prodotti insulinici mediante NMR protonico dell’acqua. I. Ispezione non invasiva e ispezione invasiva. J Diabetes Sci Technol2021.https://doi.org/10.1177/19322968211023806. pubblicato online l’11 giugno 2011.
• Taraban Marc B, DePaz Roberto A, Lobo Brian, Yu Y NMR dei protoni dell’acqua: uno strumento per la caratterizzazione dell’aggregazione proteica. Anal Chem 2017;89 (10):5494–502. https://doi.org/10.1021/acs.analchem.7b0046410.1021/acs.                             analchem.7b00464.s001.

Le opinioni espresse in questo articolo sono dell’autore.

Leggi le ultime notizie su www.presskit.it

Per non dimenticare: Mortalità anomala eppure Speranza ha cercato di impedire il sequestro del lotto dei vaccini Astra Zeneca coinvolti

Può interessarti anche: Vaccini: nessuna ispezione nelle fiale finali, da qui il problema dei lotti che hanno più effetti avversi?

Seguici su Facebook https://www.facebook.com/presskit.it

Seguici su Sfero: https://sfero.me/users/presskit-quotidiano-on-line

Seguici su Telegram https://t.me/presskit