“Non è giustificabile sottoporre a severi controlli gli mRNA terapeutici quando sono destinati a pazienti che rappresentano una piccola parte della popolazione umana, ed escludere da questi controlli i vaccini a mRNA destinati alla maggioranza della popolazione umana sana”, scrive la ricercatrice indipendente Helene Banoun su “International Journal of Molecular Sciences”
Sebbene il principio di azione dei vaccini mRNA COVID-19 corrisponda alla definizione di prodotti di terapia genica (GTP), sono stati esclusi dalla regolamentazione dei GTP da parte delle agenzie di regolamentazione (US-FDA ed EMA) e sottoposti alla regolamentazione dei vaccini contro le malattie infettive. Non viene fornita alcuna giustificazione scientifica o etica per questa esclusione e permangono incongruenze nei regolamenti.
Ad esempio, secondo le normative europee e francesi, un vaccino deve contenere un antigene, il che non è il caso dei vaccini a mRNA. Questi prodotti potrebbero essere considerati “pro-vaccino”. Infatti i vaccini a mRNA non contengono un antigene, ma lo fanno produrre al vaccinato. Possono quindi essere classificati come pro-farmaci o “pro-vaccini”. Dovrebbero essere redatte norme speciali per questo tipo di prodotto, insistendo sui controlli di potenza, cioè qualità, quantità, durata e siti di espressione di interesse, così come la tossicità di questo antigene.
Come proposto all’inizio del 2020, la proteina spike SARS-CoV-2 interagisce con il sistema renina-angiotensina [101,102,103] e ha una tossicità riconosciuta che era nota da prima del COVID-19 [104] ed è stata confermata da [105,106,107,108] .
Secondo la normativa europea, i vaccini sono medicinali per uso umano e devono quindi essere sottoposti agli stessi controlli, ma non tutti questi controlli vengono generalmente applicati ai vaccini contro le malattie infettive.
Per quanto riguarda i controlli applicati agli mRNA, vale la pena notare che il grado di purezza del prodotto è inferiore a quello richiesto per qualsiasi farmaco: questo è discutibile per una nuova formulazione e principio di azione. È anche possibile che l’eterogeneità del lotto non sia stata rilevata dalla procedura di rilascio del lotto. Le impurità legate a questa nuova formulazione potrebbero porre problemi di sicurezza; la presenza e la quantità di DNA contaminante dal modello utilizzato per fabbricare l’RNA e di ds-RNA dovrebbero essere rivalutate. Anche la presenza di geni di resistenza agli antibiotici nel DNA modello contaminante solleva problemi di sicurezza.
Gli studi di farmacocinetica non sono generalmente richiesti per i vaccini, tranne nel caso di nuove formulazioni, come nel caso in esame. Tuttavia, sarebbero stati necessari studi approfonditi in questo campo, poiché non hanno rilevato l’ampia distribuzione e persistenza dell’mRNA e del suo prodotto, la proteina spike, nei corpi dei vaccinati, il passaggio dell’mRNA nel latte materno, né il possibile passaggio attraverso la placenta delle madri vaccinate. La normativa GTP richiede questi studi approfonditi sulla formulazione completa (la nanoparticella lipidica caricata con l’mRNA corrispondente al prodotto farmaceutico).
A causa di questa ampia e persistente biodistribuzione, avrebbero dovuto essere eseguiti i test essenziali richiesti per i GTP riguardanti: il rischio di genotossicità, l’integrazione del genoma e la trasmissione della linea germinale, la mutagenesi inserzionale, la tumorigenicità, la tossicità embrio/fetale e perinatale, l’espressione a lungo termine, la ripetuta tossicità ed escrezione nell’ambiente (spargimento nel liquido seminale, per esempio).
Il monitoraggio della sicurezza a lungo termine dei GTP è richiesto per diversi anni mentre, per i vaccini, è generalmente effettuato solo nell’arco di poche settimane. Questo non dovrebbe essere accettabile, data la persistenza del farmaco e la proteina espressa. I risultati noti delle terapie antitumorali e dei vaccini a mRNA potrebbero indurci ad anticipare problemi di sicurezza ed efficacia. Nel caso degli mRNA anticancro, la stragrande maggioranza degli studi clinici in aperto è stata condotta su un numero molto ridotto di pazienti, con risultati non pubblicati o negativi [109,110]. Anche gli studi randomizzati hanno mostrato risultati negativi, riportando eventi avversi più frequenti nel gruppo di trattamento [111,112]. Per quanto riguarda le malattie infettive, due prove di vaccini a mRNA incapsulati in LNP hanno mostrato notevoli effetti avversi. Una sperimentazione di un vaccino a mRNA contro la rabbia ha mostrato numerosi effetti avversi superiori a quelli del vaccino classico, che è già molto reattogeno, in particolare la linfopenia (questo effetto è stato riscontrato anche per i vaccini a mRNA anti-COVID-19) [113]. Uno studio sul vaccino antinfluenzale [114] ha mostrato gravi effetti avversi negli esseri umani (31 soggetti sono stati osservati in soli 43 giorni e sono stati riscontrati almeno 4 effetti avversi gravi). In uno studio non randomizzato contro l’HIV [115], la risposta è stata inspiegabilmente incompleta in alcuni pazienti. Secondo un altro studio sull’HIV di 15 partecipanti contro un placebo, le risposte immunitarie erano insoddisfacenti e di durata limitata [116]. Lo stesso fondatore di BioNTech, Ugur Sahin, ha messo in guardia contro l’uso dell’ottimizzazione del codone, che può alterare la velocità di traduzione e portare a misfolding. Ha anche sottolineato la potenziale tossicità dei nucleotidi innaturali. Ha anche menzionato l’ampia biodistribuzione dell’mRNA iniettato per via intramuscolare. Ci ha ricordato che dovremmo temere la comparsa di anticorpi anti-self mRNA in pazienti affetti da malattie autoimmuni [27].
Il ruolo delle agenzie di regolamentazione è quello di garantire la sicurezza e l’efficacia dei farmaci. L’emergenza pandemica COVID-19 ha accelerato i tempi di produzione e utilizzo clinico dei vaccini COVID-19; è quindi possibile che alcuni aspetti della sicurezza non siano stati pienamente affrontati. È quindi importante tenere conto di questi aspetti in futuro, per non minare la fiducia del pubblico nei confronti dei vaccini in generale.
L’OMS ha dichiarato la fine della fase di emergenza della pandemia di COVID-19 all’inizio di maggio 2023, ma continuerà ad autorizzare l’uso della procedura Emergency Use Listed (EUL). L’autorizzazione di emergenza dei vaccini dovrebbe essere trasformata in prequalificazione attraverso una transizione graduale [117]. Su questo passaggio all’uso routinario dei vaccini a mRNA andrebbe però aperta una discussione pubblica ad ampio raggio, senza che questi siano sottoposti ai controlli previsti per i GTP.
Nel documento dell’Ema volto a regolamentare la valutazione clinica dei nuovi vaccini dal 2023, non si fa menzione di vaccini a mRNA, ed è ancora specificato che i vaccini contengono antigeni; questo documento non si applicherebbe quindi ai vaccini a mRNA che non contengono antigeni. Si specifica ancora una volta che gli studi farmacocinetici non clinici potrebbero essere applicabili quando vengono impiegati nuovi sistemi di somministrazione o quando il vaccino contiene nuovi adiuvanti o eccipienti. È un peccato che questi punti non siano stati specificati specificamente per i vaccini a mRNA [118]. Un articolo dell’inizio del 2021 [119] ha sottolineato la necessità di ulteriori studi per garantire la qualità, l’efficacia e la sicurezza dei vaccini a mRNA; è stato scritto prima che questi prodotti fossero commercializzati. Appare importante chiarire quali controlli aggiuntivi dovrebbero essere richiesti alla luce dei risultati dettagliati degli studi preclinici e dei dati di sicurezza pubblicati nella fase post-marketing.
In futuro, si dovrebbe discutere se tutti i prodotti a base di mRNA debbano essere soggetti alle stesse normative e controlli, indipendentemente dal fatto che siano o meno considerati vaccini. Non è giustificabile sottoporre a severi controlli gli mRNA terapeutici quando sono destinati a pazienti che rappresentano una piccola parte della popolazione umana, ed escludere da questi controlli i vaccini a mRNA destinati alla maggioranza della popolazione umana sana.
Note
101. Cao, Z.; Wu, Y.; Faucon, E.; Sabatier, J.M. SARS-CoV-2 & Covid-19: Key-Roles of the ‘Renin-Angiotensin’ System/Vitamin D Impacting Drug and Vaccine Developments. Infect. Disord. Drug Targets 2020, 20, 348–349. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. El-Arif, G.; Farhat, A.; Khazaal, S.; Annweiler, C.; Kovacic, H.; Wu, Y.; Cao, Z.; Fajloun, Z.; Khattar, Z.A.; Sabatier, J.M. The Renin-Angiotensin System: A Key Role in SARS-CoV-2-Induced COVID-19. Molecules 2021, 26, 6945. [Google Scholar] [CrossRef]
103. El-Arif, G.; Khazaal, S.; Farhat, A.; Harb, J.; Annweiler, C.; Wu, Y.; Cao, Z.; Kovacic, H.; Abi Khattar, Z.; Fajloun, Z.; et al. Angiotensin II Type I Receptor (AT1R): The Gate towards COVID-19-Associated Diseases. Molecules2022, 27, 2048. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Wang, S.; Guo, F.; Liu, K.; Wang, H.; Rao, S.; Yang, P.; Jiang, C. Endocytosis of the receptor-binding domain of SARS-CoV spike protein together with virus receptor ACE2. Virus Res. 2008, 136, 8–15. [Google Scholar] [CrossRef]
105. Moghaddar, M.; Radman, R.; Macreadie, I. Severity, Pathogenicity and Transmissibility of Delta and Lambda Variants of SARS-CoV-2, Toxicity of Spike Protein and Possibilities for Future Prevention of COVID-19. Microorganisms 2021, 9, 2167. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Almehdi, A.M.; Khoder, G.; Alchakee, A.S.; Alsayyid, A.T.; Sarg, N.H.; Soliman, S.S. SARS-CoV-2 spike protein: Pathogenesis, vaccines, and potential therapies. Infection 2021, 49, 855–876. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Lei, Y.; Zhang, J.; Schiavon, C.R.; He, M.; Chen, L.; Shen, H.; Zhang, Y.; Yin, Q.; Cho, Y.; Andrade, L.; et al. SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Endothelial Function via Downregulation of ACE 2. Circ. Res. 2021, 128, 1323–1326. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Letarov, A.V.; Babenko, V.V.; Kulikov, E.E. Free SARS-CoV-2 Spike Protein S1 Particles May Play a Role in the Pathogenesis of COVID-19 Infection. Biochem. Mosc. 2021, 86, 257–261. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Wei, J.; Hui, A.M. The paradigm shift in treatment from COVID-19 to oncology with mRNA vaccines. Cancer Treat. Rev. 2022, 107, 102405. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Lorentzen, C.L.; Haanen, J.B.; Met, Ö.; Svane, I.M. Clinical advances and ongoing trials on mRNA vaccines for cancer treatment. Lancet Oncol. 2022, 23, e450–e458. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Sebastian, M.; Schröder, A.; Scheel, B.; Hong, H.S.; Muth, A.; von Boehmer, L.; Zippelius, A.; Mayer, F.; Reck, M.; Atanackovic, D.; et al. A phase I/IIa study of the mRNA-based cancer immunotherapy CV9201 in patients with stage IIIB/IV non-small cell lung cancer. Cancer Immunol. Immunother. 2019, 68, 799–812. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Stenzl, A.; Feyerabend, S.; Syndikus, I.; Sarosiek, T.; Kübler, H.; Heidenreich, A.; Cathomas, R.; Grüllich, C.; Loriot, Y.; Perez Gracia, S.L.; et al. 1149P—Results of the randomized, placebo-controlled phase I/IIB trial of CV9104, an mRNA-based cancer immunotherapy, in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Ann. Oncol. 2017, 28 (Suppl. S5), v408–v409. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Aldrich, C.; Leroux-Roels, I.; Huang, K.B.; Bica, M.A.; Loeliger, E.; Schoenborn-Kellenberger, O.; Walz, L.; Leroux-Roels, G.; von Sonnenburg, F.; Oostvogels, L. Proof-of-concept of a low-dose unmodified mRNA-based rabies vaccine formulated with lipid nanoparticles in human volunteers: A phase 1 trial. Vaccine 2021, 39, 1310–1318. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Bahl, K.; Senn, J.J.; Yuzhakov, O.; Bulychev, A.; Brito, L.A.; Hassett, K.J.; Laska, M.E.; Smith, M.; Almarsson, Ö.; Thompson, J.; et al. Preclinical and Clinical Demonstration of Immunogenicity by mRNA Vaccines against H10N8 and H7N9 Influenza Viruses. Mol. Ther. 2017, 25, 1316–1327. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. Van Gulck, E.; Vlieghe, E.; Vekemans, M.; Van Tendeloo, V.F.; Van De Velde, A.; Smits, E.; Anguille, S.; Cools, N.; Goossens, H.; Mertens, L.; et al. mRNA-based dendritic cell vaccination induces potent antiviral T-cell responses in HIV-1-infected patients. AIDS 2012, 26, F1–F12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Gandhi, R.T.; Kwon, D.S.; Macklin, E.A.; Shopis, J.R.; McLean, A.P.; McBrine, N.; Flynn, T.; Peter, L.; Sbrolla, A.; Kaufmann, D.E.; et al. Immunization of HIV-1-Infected Persons with Autologous Dendritic Cells Transfected with mRNA Encoding HIV-1 Gag and Nef: Results of a Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2016, 71, 246–253. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. WHO Statement on the Fifteenth Meeting of the IHR (2005) Emergency Committee on the COVID-19 Pandemic. 5 May 2023. Available online: https://www.who.int/news/item/05-05-2023-statement-on-the-fifteenth-meeting-of-the-international-health-regulations-(2005)-emergency-committee-regarding-the-coronavirus-disease-(covid-19)-pandemic (accessed on 14 June 2023).
118. EMEA/CHMP/VWP164653/05 Rev.1Date for Coming into Operation. 1 August 2023. Available online: https://www.ema.europa.eu/en/clinical-evaluation-new-vaccines-scientific-guideline (accessed on 14 June 2023).
119. Knezevic, I.; Liu, M.A.; Peden, K.; Zhou, T.; Kang, H.-N. Development of mRNA Vaccines: Scientific and Regulatory Issues. Vaccines 2021, 9, 81. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Le opinioni espresse in questo articolo sono dell’autore.
Leggi le ultime notizie su www.presskit.it
Può interessarti anche: Un senatore statunitense chiede lumi sulla correlazione tra lotti di vaccini e reazioni avverse. La sua lettera
Per non dimenticare: Mortalità anomala eppure Speranza ha cercato di impedire il sequestro del lotto dei vaccini Astra Zeneca coinvolti
Seguici su Facebook https://www.facebook.com/presskit.it
Seguici su Sfero: https://sfero.me/users/presskit-quotidiano-on-line
Seguici su Telegram https://t.me/presskit