L’Oms fa un passo indietro sulla quarta dose. Vediamo cosa ha scritto in un suo recente comunicato stampa, che pubblichiamo integralmente
Dichiarazione provvisoria sull’uso di dosi di richiamo aggiuntive dei vaccini mRNA elencati per uso di emergenza contro COVID-19
Questa organizzazione riconosce il crescente corpo di prove relative al valore di una dose di richiamo aggiuntiva per alcuni gruppi di popolazione e mette in evidenza le lacune nella ricerca.
L’OMS con il supporto di SAGE ha esaminato i dati disponibili di sette studi pubblicati finora, che mostrano alcuni benefici a breve termine di una dose di richiamo aggiuntiva nel gruppo a più alto rischio (operatori sanitari, persone di età superiore ai 60 anni e persone immunocompromesse).
Tuttavia, i dati sono disponibili solo per i vaccini mRNA e ci sono dati limitati sulla durata della protezione e sui benefici di una dose di richiamo aggiuntiva per i giovani sani.
Sono necessari ulteriori dati per valutare i benefici di una dose di richiamo aggiuntiva per altri gruppi di popolazione e piattaforme vaccinali. Quando sarà disponibile, SAGE aggiornerà le sue raccomandazioni di conseguenza.
I paesi che considerano l’introduzione di una quarta dose di richiamo aggiuntiva dovrebbero valutare attentamente le sfide finanziarie e programmatiche rispetto ai benefici incrementali previsti.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità, con il supporto dello Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) on Immunization e del suo gruppo di lavoro sui vaccini COVID-19, continua a rivedere le prove emergenti sulla necessità e sulla tempistica di dosi di richiamo aggiuntive per il COVID-19 attualmente disponibile -19 vaccini che hanno ricevuto l’Emergency Use List (EUL). Le dichiarazioni e le conclusioni in questo documento saranno aggiornate non appena saranno disponibili nuovi dati.
L’obiettivo di questa affermazione è di rivedere le prove su dosi di richiamo aggiuntive.
Nel considerare dosi di richiamo aggiuntive, ci sono due scenari principali da valutare:
1) l’uso di dosi di richiamo aggiuntive in coloro che non sono in grado di creare e sostenere risposte immunitarie adeguate
2) considerazioni per dosi di richiamo aggiuntive da somministrare al fine di proteggere popolazioni ad alto rischio e operatori sanitari al fine di mantenere il sistema sanitario durante ondate periodiche di picchi di malattia.
Le attuali raccomandazioni dell’OMS
Dosi iniziali di richiamo
Le dosi di richiamo dovrebbero essere offerte sulla base dell’evidenza che ciò avrebbe un impatto sostanziale sulla riduzione dell’ospedalizzazione, delle malattie gravi e dei decessi e sulla protezione dei sistemi sanitari. L’ordine di attuazione delle dosi di richiamo per diversi gruppi di popolazione dovrebbe seguire quello che è stato stabilito per la serie di vaccinazioni primarie, ovvero le dosi di richiamo dovrebbero avere la priorità per i gruppi di uso prioritario rispetto ai gruppi di uso con priorità inferiore, a meno che non vi sia una giustificazione adeguata non fare così. Tale giustificazione può includere vincoli programmatici o ostacoli all’accettabilità da adottare in gruppi di uso prioritario che comporterebbe lo spreco di vaccino. In questi casi, le strategie dovrebbero essere prioritarie per migliorare la consegna del vaccino, l’impegno della comunità e gli sforzi di mobilitazione sociale per raggiungere gruppi di utilizzo con priorità più elevate.
All’interno di un dato gruppo di utilizzo prioritario, la vaccinazione di serie primaria avrà un impatto maggiore per dose rispetto alle dosi aggiuntive. In tutti i gruppi di uso prioritario, i vantaggi di dosi aggiuntive per i gruppi di uso prioritario rispetto alle dosi di serie primarie per i gruppi di uso prioritario inferiore dipendono dalle condizioni del paese, comprese le tempistiche di fornitura e introduzione, le dinamiche epidemiche passate e l’immunità indotta da infezioni, il vaccino prodotto, efficacia del vaccino e diminuzione della protezione. Quando sono stati raggiunti alti tassi di copertura della serie primaria tra i sottogruppi a più alto rischio di malattia grave e morte (ad es. adulti più anziani), dosi aggiuntive per questi sottogruppi possono produrre maggiori riduzioni della malattia grave e della morte rispetto all’uso di una fornitura equivalente di vaccino per la vaccinazione della serie primaria dei gruppi di utilizzo a priorità più bassa.
L’intervallo ottimale tra il completamento di una serie primaria e la somministrazione di dosi aggiuntive deve ancora essere determinato e dipende dal contesto epidemiologico, dal prodotto vaccinale, dai gruppi di età mirati, dalla sieroprevalenza di fondo, dalla circolazione e dalla frequenza della variante specifica dei problemi (VoC). Come principio generale, si potrebbe considerare un intervallo di 4-6 mesi dal completamento delle serie primarie, soprattutto nel contesto di Omicron.
Le dosi di richiamo dovrebbero essere considerate per tutti i vaccini COVID-19 che hanno ricevuto EUL secondo le raccomandazioni provvisorie specifiche del prodotto dell’OMS.
Dosi aggiuntive in persone immunocompromesse
I dati disponibili per i prodotti vaccinali dell’OMS EUL COVID-19 suggeriscono che l’efficacia e l’immunogenicità del vaccino sono inferiori nelle persone immunocompromesse (ICP), rispetto alle persone senza condizioni di immunocompromissione. Una dose aggiuntiva inclusa in una serie primaria estesa migliora le risposte immunitarie in alcuni ICP (2, 3). Dato il rischio significativo di COVID-19 grave per gli ICP, se infetti, l’OMS ha già emesso una raccomandazione per una serie primaria estesa (cioè la terza dose) e una dose di richiamo (cioè la quarta dose) per gli ICP, per tutti i COVID-19 vaccini (1, 4). Omologhi (stessa piattaforma vaccinale) ed eterologhi (vaccino diverso piattaforma) i vaccini possono essere utilizzati per tali dosi di richiamo (5).
Considerazioni per dosi di richiamo aggiuntive oltre al primo richiamo (<6 mesi dal primo richiamo)
Ulteriori dosi di richiamo oltre alla prima dose di richiamo sono attualmente offerte da alcuni paesi (vale a dire la quarta dose per gli anziani e una quinta dose per le persone immunocompromesse). I dati sull’utilità di queste dosi di richiamo aggiuntive sono scarsi e particolarmente limitati sulla durata di un’ulteriore protezione. I dati sulle dosi di richiamo aggiuntive a partire da maggio 2022 esistono solo per i vaccini mRNA e non per altre piattaforme di vaccini. Pertanto, di seguito ci concentriamo solo sulle prove per quanto riguarda un richiamo aggiuntivo per i vaccini mRNA, incoraggiando al contempo l’accumulo di più dati per tutte le piattaforme di vaccini.
Erano disponibili per la revisione sette studi, sei dei quali provenivano da Israele (6-11) e uno dal Canada (12). Tutti sono stati condotti in un periodo in cui Omicron è stato il ceppo circolante predominante a livello globale. Sebbene gli studi varino nel disegno e nella popolazione esaminata, la maggior parte ha valutato l’efficacia relativa di una quarta dose 4 mesi dopo una terza dose di vaccino mRNA rispetto a coloro che hanno ricevuto 3 dosi. Questa efficacia relativa del vaccino fornisce solo prove sul valore di una quarta dose rispetto agli individui che hanno già una protezione indotta dal vaccino (3 dosi riceventi). L’efficacia relativa del vaccino dipende dal VE iniziale fornito da 3 dosi e da quanto si è verificato il successivo declino. Al contrario, studi precedenti forniscono un’efficacia assoluta del vaccino confrontando gli individui vaccinati con quelli non vaccinati. Lo studio canadese è l’unico studio disponibile che fornisce dati sull’efficacia assoluta del vaccino (cioè confronta il programma della 4a dose con quelli che non sono vaccinati). Inoltre, il follow up massimo negli studi disponibili è stato breve e variava da due settimane a dieci settimane dopo la quarta dose.
Dei sette studi che hanno studiato l’uso di una 4a dose di vaccino mRNA COVID, due hanno riportato specificamente gli esiti dell’infezione e di qualsiasi malattia sintomatica (10, 11). Entrambi gli studi sono stati condotti in Israele e hanno incluso gli operatori sanitari (HW) come popolazione di interesse. Uno studio ha mostrato un aumento degli anticorpi IgG contro il dominio di legame del recettore SARS-CoV-2 e titoli anticorpali neutralizzanti di un fattore 9-10 misurato dopo la quarta dose di vaccino. Ciò corrispondeva a titoli anticorpali leggermente superiori a quelli raggiunti dopo la terza dose, senza differenze significative tra i due vaccini mRNA (11). Il secondo studio ha esaminato le infezioni rivoluzionarie negli operatori sanitari che hanno ricevuto 3 dosi di vaccino BNT162b2 e ha fornito un confronto con coloro che hanno ricevuto una quarta dose di BNT162b2. Nei soggetti che hanno ricevuto la quarta dose, si è verificata una riduzione dei tassi di infezione breakthrough rispetto a quella osservata dopo solo una 3a dose di vaccino mRNA (10).
Dei restanti cinque studi, tutti sono stati condotti su individui di età superiore ai 60 anni, esclusi gli individui che avevano una precedente infezione da SARS-Co-2 e vaccini mRNA specificamente valutati. Due degli studi erano studi di coorte retrospettivi che utilizzavano dati amministrativi. Il primo studio ha rilevato che l’efficacia relativa del vaccino contro la malattia grave è del 66% (95% CI, 57-72) da 15 a 21 giorni dopo una quarta dose e del 77% (95% CI, 62-86) 36-42 giorni dopo una quarta dose (6). Il secondo studio di coorte retrospettivo ha riportato la morte come misura di esito e ha riscontrato un’efficacia relativa del vaccino del 78% (95% CI 72-83) 7 o più giorni dopo la quarta dose. La riduzione assoluta del rischio conferita dalla quarta dose è stata dello 0,07% nello studio (9). Il terzo studio ha utilizzato un disegno negativo al test e ha riportato una malattia grave. Hanno trovato un’efficacia relativa del vaccino dell’87% (95% CI 0-98) 49-69 giorni dopo il quarto richiamo. Questo studio ha riportato che la malattia grave era un evento relativamente raro, che si verificava tra <1% di entrambi i soggetti che ricevevano la quarta dose e la terza dose (8). Il quarto studio esaminato era uno studio target (applicazione dei principi di progettazione dello studio dagli RCT all’analisi dei dati osservazionali(13)) che forniva dati sugli esiti per ospedalizzazione, malattia grave e morte. Hanno riscontrato un’efficacia relativa del vaccino del 62% (95% CI, da 50 a 74) contro COVID-19 grave e del 74% (95% CI, da 50 a 90) contro la morte correlata a COVID-19 confrontando 3 destinatari della dose con 4 destinatari della dose . Un’ulteriore analisi del rischio di COVID-19 grave da 7 giorni a 30 giorni dopo la quarta dose è stata di 42,1 eventi per 100.000 persone, rispetto a 110,8 eventi per 100.000 persone nel gruppo di controllo a 3 dosi. Ciò corrisponde a una differenza di rischio di 68,8 casi ogni 100.000 persone (IC 95%, da 48,5 a 91,9)(7).
Lo studio finale, condotto in Canada, ha esaminato non solo l’efficacia relativa del vaccino, ma anche l’efficacia assoluta del vaccino rispetto a soggetti non vaccinati, due destinatari della dose e tre destinatari della dose. Questo studio ha rilevato che con ogni dose aggiuntiva, VE aumentava per grave patologia. La VE assoluta è stata dell’82% (95%CI 75-88%) misurata più di 84 giorni dopo la terza dose e del 92% (95%CI 87-95%) per i soggetti che hanno ricevuto la quarta dose a più di 7 giorni dopo la quarta dose ( 12).
Presi insieme, questi studi mostrano alcuni benefici a breve termine di una dose aggiuntiva di richiamo del vaccino mRNA negli operatori sanitari, quelli di età superiore ai 60 anni o con condizioni di immunocompromissione. I dati a supporto di una dose aggiuntiva per le popolazioni sane più giovani sono limitati; dati preliminari suggeriscono che nei giovani il beneficio è minimo. Inoltre, il tempo di follow-up dopo la dose aggiuntiva di richiamo è stato limitato, precludendo così conclusioni sulla durata della protezione dopo questa dose. Pertanto, mancano dati per guidare alcune questioni importanti per prendere decisioni politiche. I limitati dati disponibili suggeriscono che per i gruppi a più alto rischio esiste un vantaggio che supporta la somministrazione di una dose di richiamo aggiuntiva.
La somministrazione di una dose di richiamo aggiuntiva comporta probabilmente notevoli sfide programmatiche in termini di somministrazione del vaccino in molti contesti. Il costo finanziario e di opportunità di tali programmi deve anche essere attentamente valutato rispetto al limitato beneficio incrementale di una dose di richiamo aggiuntiva. In coloro che sono più a rischio di malattia grave o morte (cioè adulti di età superiore ai 60 anni o coloro che non sono in grado di attivare una risposta immunitaria completa), potrebbe essere giustificato il beneficio aggiuntivo di una dose aggiuntiva di richiamo del vaccino mRNA.
Considerazioni per future dosi aggiuntive
Per considerazioni a più lungo termine, esistono significative incertezze relative all’evoluzione del virus e alle caratteristiche delle future varianti. Data la trasmissione diffusa di Omicron a livello globale, l’evoluzione virale continua con l’emergere di nuove varianti o sottolinee, come si è già visto. Lo sviluppo di un vaccino pan-SARS-CoV-2 o pan-sarbecovirus è necessario, ma i tempi per il loro sviluppo sono incerti (14). Nel frattempo, potrebbe essere necessario aggiornare la composizione dei vaccini COVID-19 attualmente disponibili per offrire una migliore protezione contro i nuovi COV che potrebbero essere antigenicamente distinti (14). Gli attuali vaccini basati sul virus dell’indice sembrano mantenere un VE elevato contro malattie gravi anche nel contesto delle attuali varianti di preoccupazioni, ma le stime di VE contro infezioni e malattie sintomatiche sono inferiori rispetto a Omicron. Qualsiasi aggiornamento alla composizione del vaccino mirerebbe a suscitare una maggiore ampiezza nella risposta immunitaria contro le varianti circolanti ed emergenti, oltre a mantenere la protezione contro malattie gravi e morte. Le prestazioni di qualsiasi vaccino aggiornato possono variare a seconda della natura e dell’entità dell’immunità precedentemente acquisita, riconoscendo che questa immunità dipenderà da diversi COV, diversi tipi di vaccini e dai loro tempi di somministrazione.
Sebbene la stagionalità non sia ancora completamente stabilita per SARS-COV-2, le prove degli ultimi due anni supportano l’idea di una trasmissione più sostanziale durante la stagione invernale. Pertanto, per i paesi con una stagione invernale nell’emisfero settentrionale o meridionale, i piani di recupero per migliorare la copertura delle serie primarie e il potenziamento per quelli a più alto rischio, le campagne dovrebbero tenere conto della stagionalità. Inoltre, vista l’incertezza delle caratteristiche dei nuovi COV, che possono emergere rapidamente, potrebbe essere utile stabilire un’immunità indotta dal vaccino utilizzando i vaccini esistenti (cioè il virus indice) integrati da una dose di richiamo del vaccino variante per ampliare la risposta immunologica . Il gruppo consultivo tecnico sulla composizione del vaccino contro il COVID-19 fornirà consigli sulla composizione del vaccino aggiornata quando i dati saranno disponibili.
A tal fine, al fine di prendere decisioni politiche valide, sarà necessario generare dati sulle prestazioni dei vaccini COVID-19 candidati attuali e specifici per la variante, inclusi VE, immunogenicità e sicurezza di una dose di richiamo aggiuntiva nel tempo e in base alla malattia gruppi di risultati e di utilizzo prioritario. Sono necessarie ulteriori ricerche sull’ampiezza, l’entità e la durata delle risposte immunitarie umorali e cellulo-mediate alle varianti. Sono inoltre necessarie prove per colmare altre lacune nelle prove relative alla necessità di dosi di richiamo aggiuntive, che includono la durata del VE di vaccini inattivati, subunità e vettori virali nel tempo e in base all’esito della malattia. Infine, una comprensione delle correlazioni vaccinali della protezione e della durabilità della protezione nelle persone con e senza precedente infezione da COVID-19 aiuterebbe i responsabili politici a creare solide decisioni programmatiche.
SAGE e il Technical Advisory Group on COVID-19 Vaccine Composition (TAG-CO-VAC) continuano a monitorare attentamente la situazione e la posizione dell’OMS verrà aggiornata di conseguenza.
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